| ตะกั่วจะยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ที่ใช้สร้างฮีมมีผลกระทบต่อการสร้างฮีโมโกลบินในเซลล์ของเม็ดเลือดแดง ในไขกระดูกจะพบอนุพันธ์ของพอร์ฟัยรินหลายชนิดซึ่งเป็นตัวกลางของการสร้างฮีมและอยู่ในรูปรีดิวซ์ ได้แก่ uroporphyrinogen (UPG) , coproporphyrinogen (CPG) และ protoporphyrinogen (PPG) ซึ่งไม่เสถียรและไม่มีสี แต่จะถูกเปลี่ยนแปลงได้เองในรูปออกซิไดซ์ และมีสีแดง ซึ่งดูดแสงในช่วง 400 nmได้ดี ได้แก่ uroporphyrin (UP) , coproporphyrin (CP) และ protoporphyrin (PP) เป็นต้น รูปที่ 4 |
 รูปที่ 4 แสดงสูตรโครงสร้างของ pyrole (porphobilinogen,PBG) และพอร์ไพรินชนิดต่างๆ (uroporphyrin,UP ; coproporphyrin,CP และ protoporphyrin,PP ) |
| การสร้างฮีม ซึ่งก่อนคลอดเกิดขึ้นในตับและหลังคลอดเกิดขึ้นในไขกระดูกต้องการเอ็นไซม์ 8 ชนิด ที่อยู่ในไมโตคอนเดรีย และในไซโตพลาสซึม ต้องการสารต้นกำเนิดเป็น กรดอะมิโนโกลซิน (Gly) และ ซักซินิลโคเอ (succinyl CoA) ซึ่งเป็นสารตัวกลางใน วัฏจักรเครบส์ และโคเอนไซม์ไพริดอกซิน (B6) กระบวนการสร้างของฮีมเกิดขึ้นโดยการทำงานของเอนไซม์แบ่งออกเป็น 3 ขั้นตอน ดังนี้ |
| ขั้นตอนแรก
เป็นการสร้างส่วนที่เป็นวงแหวนไพโรลตัวแรกขึ้นมาก่อนไกลซิน กับซักซินิลโคเอ
โดยเอ็นไซม์ ALA synthetase (ALAS) ซึ่งต้องการ B6 เป็นโคเอนไซม์ เกิดเป็น
d-aminolevulinate (ALA) ขั้นตอนนี้เกิดขึ้นใน ไมโตคอนเดรีย จากนั้น ALA 2 โมเลกุล รวมกันได้เป็นไพโรลตัวแรกคือ porphobilinogen (PBG) ซึ่งเกิดขึ้นโดยเอนไซม์ ALA dehydratase (ALAD) หรือ PBG synthetase โดยปกติ PBG เป็นสารที่ไม่เสถียร สามารถรวมเป็นพอร์พัยรินได้เองในกระเพาะปัสสาวะ (Bladder) |
|
ขั้นตอนที่สอง
เป็นการสร้างโฟโตพอร์ฟัยรินจากสารตัวกลางต่างๆ โดย PBG ในไซโตพลาสซึมรวมกัน
4 โมเลกุลเกิดเป็นสารพอร์ฟัยริน ตัวแรกคือ uroporphyrinogen III หรือ
UPG III (UPG III เป็นส่วนหนึ่งจะถูก ออกซิไดซ์เป็น UP III) จากนั้น UPG III ถูกเอา CO2 ออกเปลี่ยนเป็นสารพอร์ฟัยรินคือ coproporphyrinogen III (CPG III) CPG III จะมีการเปลี่ยนแปลงหมู่ต่างๆ บนวงแหวนเกิดโพโตพอร์ฟัยรินโนเจน (PPG IC) และเปลี่ยนเป็น โฟโตพอร์ฟัยริน (PP IC) ในที่สุด และขั้นตอนนี้ต้องเกิดในไมโตคอนเดรีย |
| ขั้นตอนที่สาม
เป็นการรวมตัวกันของ Fe+2 กับโฟโตพอร์ฟัยรินเกิดเป็นฮีมโดยใช้เอนไซม์
ferrochelatase จากนั้นฮีม 1 โมเลกุล จะรวมกับโปรตีน 1 หน่วย เป็น ฮีโมโปรตีน
หรือ ฮีม 4 โมเลกุลจับกับหน่วยย่อยโกลบิน 4 หน่วย เป็นฮีโมโกลบินดัง รูปที่ 5 |
 รูปที่ 5 แสดงกระบวนการสร้างฮีมและขั้นตอนที่เอนไซม์ถูกยับยั้งด้วยตะกั่วที่เกิดภายหลังและเกิดจากกรรมพันธุ์ |
การขับถ่ายพอร์พัยรินและภาวะพอร์ฟัยเรีย |
| การขับถ่ายสารพอร์ฟัยรินและสารตัวกลาง
โดยปกติจะมีสารตัวกลางในขบวนการสร้างฮีมอยู่จำนวนหนึ่ง รวมทั้งสารพอร์ฟัยรินชนิดต่างๆ ที่มีความสำคัญที่เกิดจากการออกซิไดซ์สารพอร์ฟัยริโนเจน เช่น UP, CP และ PP ซึ่งสารเหล่านี้มีกลุ่ม functional group เกาะอยู่ที่โครงสร้างต่างกันเช่น UP มี acetate, propionate ละลายน้ำได้บ้าง CP มี methyl, propionate ละลายน้ำได้น้อยกว่า ส่วน PP มี methyl, propionate และ vinyl(V) ซึ่งละลายน้ำได้ไม่ดี สารเหล่านี้จะขับถ่ายออกทางปัสสาวะทางน้ำดีหรืออุจจาระและมีปริมาณเล็กน้อยในเลือด ถ้าเกิดพยาธิสภาพเนื่องจากได้รับสารที่ยับยั้งในขบวนการสร้างฮีมหรือมีความบกพร่องของเอนไซม์ในขั้นตอนที่สำคัญ ทำให้ขบวนการสร้างฮีม ชะงัก มีการคั่งของสารตัวกลางเ หนือตำแหน่งที่มีความผิดปกติของเอนไซม์ขึ้น ทำให้มีการขับถ่ายพอร์ฟัยริน หรือสารต้นกำเนิดของพอร์พัยรินออกมาในปัสสาวะมากผิดปกติ เกิดภาวะพอร์ฟัยเรียชนิดต่างๆ ดังรูปที่ 5 ทำให้ปัสสาวะมีสีชมพู เมื่อตั้งทิ้งไว้นานจะเปลี่ยนสีน้ำตาล |
การควบคุมการสร้างฮีม |
| โดยปกติแล้วเซลล์ที่มีการผลิตเม็ดเลือดแดงและสร้างฮีโมโปรตีนจะมีการควบคุมการสร้างของฮีมและสารตัวกลางต่างๆ อย่างเหมาะสม เมื่อใดก็ตามที่ปริมาณของพอร์ฟัยรินหรือฮีมพอเพียงสำหรับจับกับโปรตีน มีฮีมอิสระจะเปลี่ยนเป็น Hemin ( Fe+2 กลายเป็น Fe+3 ) สามารถยับยั้งการทำงานของเอ็นไซม์ ALA synthase (ALAS) แบบย้อนกลับ (feedback inhibition) เนื่องจากเอนไซม์ ALAS เป็นตัวควบคุมกระบวนการสร้างฮีม (rate limiting step) และยังพบว่า Heme หรือ Hemin มีคุณสมบัติเป็น corepressor ยับยั้งการทำงานของยีนที่ใช้สร้างเอ็นไซม์ ALAS นอกจากนี้กลูโคสในปริมาณที่สูงมีคุณสมบัติเหมือนกับฮีมสามารถยับยั้ง และป้องกันการสร้างและการทำงานของเอนไซม์นี้ได้ เมื่อมีพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของการสร้างฮีม เช่น ภาวะพอร์ฟัยเรีย ชนิดเฉียบพลันเป็นครั้งคราว acute intermittent porphyria (AIP) แพทย์จะรักษาด้วยการให้กลูโคสและ hemin ซึ่งมีขายในรูป hemin arginate ในทางตรงกันข้ามพบว่า สเตอรอยด์ฮอร์โมน คือ estrogen glucocorticoid และยาบางชนิด ได้แก่ barbiturates sulfonamides และตะกั่วจะกระตุ้นการทำงานของเอ็นไซม์ ALAS ได้ |
ภาวะตะกั่วเป็นพิษ |
| ทำให้การสร้างฮีมลดลง ตะกั่วยับยั้งการสังเคราะห์ฮีมหลายขั้นตอน และจะยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ ALAD sulfhydryl ในเม็ดเลือดแดงได้ดีที่สุด (ทำให้มี ALA ในเลือดและปัสสาวะสูงกว่าปกติ) รองลงมาจะ ยับยั้งเอนไซม์ Ferrochelatase (ทำให้มี free erythrocytic protoporphyrin, FEP สูง) และยับยั้งเอนไซม์ CPG oxidase ที่ เปลี่ยน CPG III เป็น protoporphyrinogen (ทำให้มี CPG III สูงกว่าปกติได้) มีสารพอร์ฟัยเรียชนิด CP มากในปัสสาวะ (porphyrinuria หรือ coproporphyrinuria) ได้ เนื่องจากอาการของโรคตะกั่วเป็นพิษจะมีผลต่อระบบประสาทและปวดท้องอย่างรุนแรงคล้ายคลึงอาการของ AIP จึงต้องอาศัยประวัติของคนไข้รวมกับการหาปริมาณ B-Pb U-ALA และ UPBG ด้วย จึงจะแยกโรคได้ โดยภาวะ AIP พบ UPBG สูงผิดปกติมากกว่าภาวะตะกั่วเป็นพิษและยังมีรายงานพบความสัมพันธ์เชิงตรงระหว่าง B-Pb และ FEP (BPb เพิ่ม FEP จะเพิ่มด้วย) นอกจากนี้ยังพบว่า สังกะสี (Zn) สามารถจับกับ PP เกิดเป็นคอมเพล็กได้ ZPP และตรวจวัดได้เช่นเดียวกับ FEP เนื่องจากตะกั่วยับยั้งการเข้าจับ Fe กับ PP นอกจากนี้พบ U-ZnCP ด้วยใน lead poisoning ได้สรุปการแยกภาวะตะกั่วเป็นพิษและ AIP ใน รูปที่6 |
 รูปที่ 6 สรุปความผิดปกติของตัวบ่งชี้ในภาวะ Acute Intermitten Porphyria (AIP) และตะกั่วเป็นพิษ |