การไม่ตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนของตนเอง (Self tolerance)

ในภาวะปกติ ร่างกายมีกลไกหลายประการซึ่งมีความซับซ้อนมาก ที่จะควบคุมระบบภูมิคุ้มกันให้อยู่ในภาวะสมดุลย์ การควบคุมไม่ให้เกิดภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนของตนเอง ก็เป็นการทำงานที่สำคัญประการหนึ่งของระบบ Immunoregulation เราเรียกภาวะไม่ตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองว่า Self-tolerance ถ้ากลไกนี้มีความผิดปกติไป จะทำให้เกิดภาวะภูมิต้านทานต่อแอนติเจนตนเอง (Autoimmunity) ขึ้นได้ ถ้าภาวะนี้ก่อให้เกิดพยาธิสภาพจนเป็นอันตรายต่อร่างกาย จะเรียกว่าเป็นโรคภูมิต้านเนื้อเยื่อของตนเอง (Autoimmune Disease) จะเห็นว่าความเข้าใจเบื้องต้น ถึงระบบการควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในภาวะปกติ จึงมีความสำคัญมาก ทั้งเพื่อก่อให้เกิดความเข้าใจถึงพยาธิกำเนิดของโรค รวมทั้งเพื่อใช้ประโยชน์ในการรักษา เช่น การชักนำให้เกิดภาวะ Self -tolerance กลับคืนมา ในโรคภูมิต้านเนื้อเยื่อของตนเอง หรือการชักนำให้เกิด Acquired -tolerance ในการรักษาโรคภูมิแพ้ หรือใช้ในการเปลี่ยนถ่ายอวัยวะ เป็นต้น

กลไกของ Self-tolerance ที่สำคัญประกอบด้วย
 
2.1 Central unresponsiveness หรือ Central tolerance
คือกลไกที่ใช้กำจัดลิมโฟไซท์ที่สามารถทำปฏิกิริยาต่อเนื้อเยื่อตนเองได้ โดยผ่านขบวนการ Negative selection ซึ่งเกิดขึ้นภายใน Central lymphoid tissues เช่นในต่อมไทมัส และในไขกระดูก กลไกการทำลายของเซลล์นี้ เกิดขึ้นได้ทั้งกับ T และ B lymphocytes โดยเกิดจากการที่เซลล์นั้นถูกทำลายไป (Clonal deletion) หรือในบางกรณี เกิดจากการไม่ตอบสนองต่อแอนติเจน แต่ยังมีเซลล์นั้นปรากฏอยู่ (Clonal unresponsive หรือ Clonal anergy) ปัจจัยที่สำคัญสำหรับ ขบวนการ Intrathymic selection ของ T lymphocytes คือโมเลกุลของ Self MHC ที่แสดงออกในต่อมไทมัส โดย T lymphocytes ที่จับกับ Self MHC ด้วย affinity หรือ avidity ที่สูงมากๆ จะถูกทำลายไป ส่วนขบวนการ Negative selection ของ B lymphocytes เกี่ยวข้องกับการจับของ แอนติเจนกับ Membrane IgM หรือ B cells Ig receptor ที่อยู่บนผิวของ B lymphocyte โดยขึ้นกับ affinity, ชนิด, และปริมาณของแอนติเจน โดย B cells ที่จับกับ membrane-bound self antigens ที่สามารถ Cross-link B cells Ig receptor ได้ด้วย avidity สูงๆ จะถูกทำลายไป (Clonal deletion) (รูปที่ 1)
 
 
2.2 Peripheral unresponsiveness หรือ Peripheral tolerance
ขบวนการ Peripheral tolerance ประกอบไปด้วยกลไกอีกหลายประการ ที่ช่วยควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน หลังจากที่ลิมโฟไซท์ ออกมาจาก Central lymphid tissues แล้ว
2.2.1 Sequestered antigens
กลไกหนึ่งที่ใช้อธิบายว่าทำไมร่างกายจึงไม่สร้างภูมิต่อเนื้อเยื่อบางชนิดในร่างกาย เกิดขึ้นเนื่องจากการที่แอนติเจนของเนื้อเยื่อตนเองบางชนิด อยู่ในบริเวณที่ไม่ถูกรับรู้ด้วยเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งมีชื่อเรียกว่า บริเวณอภิสิทธิ์ทางภูมิคุ้มกัน (Immunological Privileged site) โดยมักจะเป็นบริเวณที่ไม่มีเลือดหรือน้ำเหลืองไปเลี้ยงโดยตรง หรือมีสิ่งขวางกั้นอยู่ เช่น Blood brain barrier ทำให้แอนติเจนถูกนำเสนอต่อลิมโฟไซท์ หรือแมคโครฟาจ ได้ยาก นอกจากนี้ จากการศึกษาเกี่ยวกับขบวนการ Apoptosis พบว่า เนื้อเยื่อในบริเวณเหล่านี้ มีการแสดงออกของ Fas ligand (FasL) จำนวนมาก ซึ่งอาจเป็นปัจจัยอีกประการหนึ่ง ที่ทำให้ T cell ที่สามารถเข้าไปในบริเวณดังกล่าว ถูกทำลายด้วยขบวนการ Apoptosis ผ่าน Fas-FasL ตัวอย่างเนื้อเยื่อที่จัดว่าเป็น Immunological Privileged site ได้แก่ เนื้อสมอง, เชื้ออสุจิ, และ เลนส์ลูกตา เป็นต้น
2.2.2 การขาดสัญญาณที่สมบูรณ์สำหรับกระตุ้น T cells (Lack of complete signal for T cell activation)
ทฤษฏีที่ยอมรับกันมากในการกระตุ้น T helper cell คือทฤษฏี "Two Signals model" ซึ่งกล่าวว่า ขบวนการกระตุ้น T cell ให้ทำงานอย่างสมบูรณ์ จะต้องประกอบ ด้วยปฎิกิริยา ที่สำคัญสองชนิด (รูปที่ 2)
 
 
นั่นคือ 1) ปฏิกิริยาระหว่าง T cell receptor ที่จะรับรู้ complex ของ antigenic peptide กับ MHC class II molecule บนผิวของ APC โดยขั้นตอนนี้ เป็นตัวกำหนดการ กระตุ้น T cell ให้มีความจำเพาะต่อทั้งแอนติเจนและ MHC และ 2) ปฏิกิริยาระหว่าง Co-stimulatory molecule ต่างๆ จากโมเลกุลที่อยู่บนผิวเซลล์ เช่น B7, CD28, CTLA-4 และจากลิมโฟไคน์ที่หลั่งจาก APC เช่น IL-1 และ IL-6 โดยปฏิกิริยาเหล่านี้ มีความสำคัญในการเสริมและคงไว้ ซึ่งการเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ เพื่อให้เกิดการกระตุ้นของ T cell อย่างสมบูรณ์ได้ รวมทั้งยังช่วยส่งสัญญาณ (Signal transduction) ที่จำเป็นต่อ T cell อีกด้วย ดังนั้นในการกระตุ้นให้ T cell ทำงานได้อย่างสมบูรณ์นั้น จะต้องมีส่วนประกอบที่สำคัญดังกล่าวข้างต้นครบถ้วน จึงเห็นได้ว่าเมื่อแอนติเจน ถูกนำเสนอบน professional APC เช่น แมคโครฟาจ หรือ dendritic cell ใน Secondary lymphid organ ซึ่งเป็นบริเวณที่ T cell พบกับแอนติเจน Professional APC ซึ่งมีการแสดงออกของ MHC class II และ co-stimulatory molecule ที่ต้องการ ก็จะสามารถกระตุ้นให้เกิดการแบ่งตัว และการทำงานของ T cell ที่สมบูรณ์ได้ ในขณะที่ Autoantigen ซึ่งแสดงออกในอวัยวะอื่น และถูกนำเสนอให้กับ T cell โดยเซลล์ที่ขาดปัจจัยที่สำคัญ เช่น ไม่มีการแสดงออกของ co-stimulatory molecules หรือ MHC molecule จะทำให้เกิดภาวะ T cell anergy หรือ T cell unresponsiveness แทน (รูปที่ 3) ซึ่งเป็นกลไกของ Self Tolerance ที่สำคัญมากประการหนึ่ง ที่เกิดขึ้นใน Peripheral tissue นอกจากนี้ เนื่องจาก T helper (TH) cell เป็นปัจจัยสำคัญต่อการการทำงานของ B และ Cytotoxic T cell ภาวะ Anergy ของ TH cell จึงเป็นตัวกำหนดการทำงานของเซลล์ทั้งสองชนิดนี้ด้วย
 
 
2.2.3 Immunoregulatory T cells/ Suppressor T cells
เป็นเซลล์ที่มีคุณสมบัติยับยั้งการทำงาน ของเซลล์ทางภูมิคุ้มกันชนิดอื่น กลไกการทำงานของ Suppressor T cells นี้ยังไม่เป็นที่เข้าใจ อย่างชัดเจนในปัจจุบัน แต่เชื่อว่าเกิดจากการหลั่ง TGF-b หรือ IL-10 ซึ่งมีฤทธิ์เป็น Inhibitory
cytokine
2.2.4 Idiotypic/ Anti-idiotypic network

เกิดจากการสร้างแอนติบอดีต่อส่วน idiotype ของแอนติบอดี จนเกิดเป็นเครือข่ายของปฎิกิริยาระหว่าง แอนติเจน-แอนติบอดีขึ้น ตำแหน่งที่จะจับกับแอนติเจนบน Fab region ของ immunogobulin molecule หรือที่อยู่บน T cell receptor เรียก "idiotype" ในสภาพปกติ แม้จะไม่มีแอนติเจนเข้าสู่ร่างกาย ร่างกายก็มี idiotype อยู่ในระดับหนึ่ง แต่ถ้ามีแอนติเจนเข้ามาสู่ร่างกาย ก็จะกระตุ้นให้มี idiotype ชนิดนั้นเพิ่มขึ้น idiotypeที่เพิ่มมากขึ้น จากการที่มีแอนติเจนเข้ามากระตุ้น จะเสมือนหนึ่งเป็นสิ่งแปลกปลอม ถูกรับรู้ได้โดยระบบภูมิคุ้มกัน จึงเกิดการสร้างแอนติบอดีต่อ idiotype (Ab1) ขึ้นเรียก anti-idiotype (Ab2), anti-idiotype เองก็เป็นสิ่งแปลกปลอม ก็จะกระตุ้นให้เกิด anti-anti-idiotype (Ab3) ตามมา เป็นขั้นๆ ต่อไปเรื่อยๆ (รูปที่4) "ทฤษฎี idiotype network" นี้ ตั้งขึ้นโดย Jerne เป็นอีกขบวนการหนึ่งที่สำคัญต่อการควบคุมภาวะภูมิคุ้มกันในร่างกาย โดยผ่านปฏิกิริยาระหว่าง idiotype และ anti-idiotype บน immune cells