1. เกิดการเปลี่ยนแปลงในหลอดเลือด
การเปลี่ยนแปลงเกิดในระดับหน่วยที่เล็กที่สุดของหลอดเลือด นั้นคือเส้นเลือดฝอย(capillary) ซึ่งมีโครงสร้างลักษณะสานกันเป็นร่างแห โดยที่บริเวณส่วนต้นซึ่งเป็นทางเข้าของกระแสเลือดเป็นหลอดเลือดแดงขนาดเล็กเรียกว่า arteriole และส่วนปลายของร่างแหซึ่งเป็นทางออกของกระแสเลือด เป็นหลอดเลือดดำขนาดเล็ก เรียกว่าvenule.

1.1 เปลี่ยนแปลงขนาดและการไหลเวียนของหลอดเลือด
ในระยะแรกของการอักเสบ เนื้อเยื่อบริเวณอักเสบตอบสนองการเปลี่ยนแปลงนี้ทันที โดยหลอดเลือดขนาดเล็ก (arterioles) หดตัวและตีบลง (vasoconstriction) ภายในระยะเวลาสั้นไม่กี่วินาทีหลอดเลือดขนาดเล็กเหล่านี้จะขยายออก (vasodilatation) ปล่อยให้เลือดไหลพรูเข้าสู่ร่างแหของหลอดเลือดฝอย ทำให้หลอดเลือดฝอยจำนวนหนึ่งที่ก่อนหน้านี้ปิดชั่วคราวให้เปิดออก เพื่อรองรับปริมาณเลือดที่ไหลเข้ามา นั้นคือจำนวนของหลอดเลือดฝอยที่เปิดเพิ่มมากขึ้น

ในขณะเดียวกันความดันเลือดในเส้นเลือดฝอยเพิ่มมากขึ้น เป็นผลให้ของเหลวในเส้นเลือดฝอยไหลผ่านผนังหลอดเลือดออกสู่ภายนอกไปยังบริเวณพื้นที่ระหว่างเซลล์(intercellular space) เกิดการสะสมของเหลวในเนื้อเยื่อบริเวณดังกล่าว ในขณะเดียวกันภายในหลอดเลือดที่สูญเสียของเหลวออกไปกลับมีความเข้มข้นของเลือดเพิ่มขึ้น เป็นผลให้ของเหลวในหลอดเลือดเพิ่มความหนืดมากขึ้น เลือดไหลช้าลงเรียกว่า stasis เมื่อมองดูด้วยกล้องจุลทรรศน์ในระยะนี้พบหลอดเลือดในเนื้อเยื่อบริเวณอักเสบขยายออก พร้อมกับเม็ดเลือดแดงบรรจุเต็มภายในหลอดเลือด (รูป)

ขณะเลือดกำลังไหลช้าลง เม็ดเลือดขาวที่ไหลผ่านหลอดเลือดมีการเปลี่ยนแปลง ในภาวะปกติเม็ดเลือดขาวที่ไหลอยู่ในหลอดเลือด ส่วนมากพบไหลอยู่กลางหลอด เมื่อเลือดเกิดความหนืดและไหลช้าลง เม็ดเลือดขาวเหล่านี้จะกระจายหนีห่างจากแกนกลางหลอดเข้าหาผนัง และกลิ้งไปตามพื้นผิวผนังเส้นเลือดฝอยและหลอดเลือดดำขนาดเล็ก (venules) จนในที่สุดเกาะติดกับผนังหลอดเลือด และมุดผ่านผนังหลอดเลือด ออกสู่เนื้อเยื่อบริเวณข้างเคียง ซึ่งจะกล่าวต่อไป

1.2 เพิ่มการซึมผ่านผนังหลอดเลือด (increase vascular permeability)
ดังที่ได้กล่าวมาในตอนต้น ของเหลวในหลอดเลือดบริเวณที่เกิดการอักเสบได้ไหลผ่านผนังหลอดเลือดออกสู่ภายนอก ทำให้เกิดการสะสมของเหลวในเนื้อเยื่อข้างเคียง ภาวะดังกล่าวยังอาจเกิดจากสาเหตุร่วมได้อีกหลายประการ การที่ของเหลวรั่วไหลหรือซึมผ่านผนังหลอดเลือดได้อย่างคล่องตัวมากขึ้นนี้ เราเรียกรวมว่าการเพิ่มสภาวะการซึมผ่านผนังหลอดเลือด (increase vascular permeability) และของเหลวที่รั่วไหลออกมานี้มีปริมาณโปรตีนค่อนข้างสูง เกิดแรงดันคอลลอยออสโมซิสเพิ่มขึ้น (increase extravascular colloid osmotic pressure) ในขณะเดียวกันทำให้แรงดันคอลลอยออสโมซิสในหลอดเลือด (intravascular colloid osmotic pressure) ลดลง แต่ความดันเลือด (hydrostatic pressure) ในหลอดเลือดกลับเพิ่มขึ้น น้ำไหลผ่านผนังหลอดเลือดออกสู่ภายนอกมากขึ้น เป็นผลทำให้เลือดเข้มข้นขึ้นและไหลช้าลงเกิด เลือดคั่ง (stasis) และเนื้อเยื่อข้างเคียงเกิดการบวม ดังได้กล่าวมาแล้ว

สาเหตุที่ทำให้ของเหลวรั่วไหลออกจากหลอดเลือดมาสู่ภายนอกได้ มีดังนี้


1.2.1 ผลจากการกระตุ้นของสารชักนำการอักเสบ เช่น histamin, bradykinin, leukotriene ฯลฯ ทำให้เกิดช่องว่างระหว่างเซลล์บุผนังหลอดเลือดดำ (venule) ขยายกว้างขึ้น ของเหลวรั่วไหลออกได้สะดวกขึ้น ทั้งนี้เนื่องจากหลอดเลือดดำมี receptors ที่จับสารเคมีเหล่านี้เป็นจำนวนมาก ซึ่งปกติไม่พบในเส้นเลือดฝอยและหลอดเลือดแดงขนาดเล็ก (arterioles) และ receptors ที่อยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์บุผนังหลอดเลือดดำ (venule) เมื่อจับกับสารเคมีดังกล่าวจะเกิดการหดตัวทันที และกินระยะเวลาสั้นๆ ประมาณ 15 ถึง 30 นาทีเท่านั้น เราเรียกปรากฎการณ์นี้ว่า immediate transient responseนอกจากนี้ การหดตัวของเซลล์บุผนังหลอดเลือดดำ (endothelial cell retraction) ซึ่งเกิดจากการกระตุ้นของสารจำพวก cytokines เช่น interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor (TNF) เป็นต้น ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงภายในโครงสร้างของเซลล์ที่บุผนังหลอดเลือด โดยเฉพาะพวก cytoskeleton และ junctional complex เป็นผลให้เซลล์บุผนังหลอดเลือดดำย่นและย่อขนาดเซลล์ลงไป ทำให้แต่ละเซลล์ต่างดึงแยกห่างออกจากกัน เกิดช่องว่างระหว่างเซลล์มากขึ้น ยังผลให้ของเหลวรั่วไหลออกจากหลอดเลือดได้สะดวกขึ้น แต่กว่าจะเริ่มมีการย่นและย่อขนาดลงของเซลล์ต้องกินเวลานานกว่าวิธีแรก (คือ endothelial cell contraction) ใช้เวลาประมาณ 4 ถึง 6 ชั่วโมง นับจาก receptors ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดดำเกาะจับกับสารเคมีดังกล่าว และเปิดช่องว่างระหว่างเซลล์บุผนังหลอดเลือดดำได้นานกว่าถึง 24 ชั่วโมงหรือมากกว่า

1.2.2 เกิดการทำลายเซลล์ผนังหลอดเลือดโดยตรง (direct injury) เซลล์บุผนังหลอดเลือด (endothelial cell) ตายหรือหลุดร่อนจากผลการทำลายเยื่อบุผนังหลอดเลือด(endothelium) โดยตรง เช่น จากการถูกไฟเผา หรือน้ำร้อนลวกอย่างรุนแรง หรือถูกทำลายจากสารพิษของจุลชีพต่างๆ เป็นต้น ของเหลวไหลออกจากหลอดเลือดเข้าสู่บริเวณใกล้เคียงอย่างรวดเร็ว และกินเวลานานเป็นชั่วโมง หรือจนกว่าเส้นเลือดที่ถูกทำลายได้รับการซ่อมแซม หรือเกิดก้อนเลือดแข็งจับติดผนังหลอดเลือด (thrombosis)

1.2.3 เกิดการรั่วไหลขณะเม็ดเลือดขาวไชทะลุผ่านผนังหลอดเลือด (leukocyte-dependent leakage)

ในระยะแรกของการเกิดอักเสบ ขณะเม็ดเลือดขาวไชทะลุผ่านผนังหลอดเลือด อาจปล่อยสารพิษที่เกิดจาก ขบวนการสันดาปของอ๊อกซิเจน (toxic oxygen species) รวมถึงเอ็นไซม์ เช่น lysozyme ที่หลั่งออกมาเข้าทำลาย เซลล์บุผนังหลอดเลือดดำ (โดยเฉพาะ venule และ เส้นเลือดฝอยของปอด) ทำให้ของเหลวไหลออกสู่ภายนอก

1.2.4.เกิดการเพิ่มกระบวนการไหลซึมผ่านช่องว่างในเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่เรียกว่า increased transcytosis โดยอาศัยการเชื่อมต่อกันของช่องว่างกลมในไซโตพลาสซึม (intracellular vesicles) ของเซลล์บุผนังหลอดเลือด จัดเรียงตัวชิดกัน ทำให้แต่ละช่องว่างกลมทะลุถึงกัน ในที่สุดก่อร่างเป็นช่อง (channels) ให้ของเหลวรั่วไหลออกจากผนังหลอดเลือดได้ เหตุการณ์นี้จะเกิดขึ้นเมื่อเซลล์บุผนังหลอดเลือดดำได้รับการกระตุ้นจากสารชักนำบางตัว เช่น สาร VEGF (vascular endothelial growth factor) เป็นต้น

 

 

1.2.5 เกิดจากขณะสร้างเซลล์บุผนังหลอดเลือดใหม่ (regenerating endothelium) ในขณะเกิด การซ่อมแซมในร่างกาย เส้นเลือดฝอยที่เพิ่งสร้างใหม่เจริญเติบโตและงอกยาวออกมามาก (angiogenesis) เซลล์บุผนังหลอดเลือดที่เกิดขึ้นใหม่ยังไม่แข็งแรงและเจริญเต็มที่ ทำให้เกิด ช่องว่างระหว่างเซลล์ได้ง่าย ของเหลวในหลอดเลือดที่เกิดใหม่เหล่านี้จึงไหลออกสู่ภายนอกได้สะดวก ทำให้เกิด การบวม ในระหว่างที่เกิดการหายและซ่อมแซม

2. เกิดการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เม็ดเลือดขาว

2.1 เม็ดเลือดขาวหลุดรอดออกจากผนังหลอดเลือด (extravasation) เหตุการณ์เริ่มจาก
ให้คลิกที่ภาพเพื่อดูภาพเคลื่อนไหวจำลองการเกาะติดผนังหลอดเลือด

ให้คลิกที่ภาพเพื่อดูภาพเคลื่อนไหวจำลองการเกาะติดผนังหลอดเลือด

2.1.1 เม็ดเลือดขาวเกาะติดผนังหลอดเลือดและเคลื่อนย้ายไปยังที่ที่มีการอักเสบ (Adhesion and transmigration) เหตุการณ์นี้เกิดขึ้นเฉพาะที่ผนังของหลอดเลือดดำขนาดเล็ก (venule) เท่านั้น ทั้งนี้อาศัยการเกาะจับของ receptors ที่เรียกว่า adhesion molecules (อนุภาคเกาะจับ) ซึ่งพบอยู่บนผนังเซลล์ของเม็ดเลือดขาวและของเซลล์บุผนังหลอดเลือด (endothelial cell) เปรียบเสมือนการจับกันของลูกกุญแจกับแม่กุญแจ หรือตัวต่อที่แนบชนกันสนิท โดยอาศัยสารเคมีบางอย่างเป็นตัวช่วยสร้างreceptors เหล่านี้ เช่น พวกสารเคมีชักนำ (chemoattractants) และสาร cytokines บางชนิด(เช่น IL-1) อนุภาคเกาะจับเหล่านี้ ได้แก่สารในตระกูล selectins (เช่น ELAM-1 บนเซลล์ผนังหลอดเลือด และ LAM-1 บนพื้นผิวเซลล์เม็ดเลือดขาว เป็นต้น), immunoglobulins(เช่น ICAM-1 และ VCAM-1 บนผนังหลอดเลือด) และ integrins (เช่น beta2 integrins LFA-1, MAC-1, และ beta1 integrin VLA-4). ลำดับเหตุการณ์ดังนี้ (ดูภาพแสดงการเคลื่อนไหวประกอบ)

2.1.1.1 เข้าหาผนัง (Margination) เม็ดเลือดขาวกระจายเข้าหาผนังหลอดเลือด

2.1.1.2 กลิ้ง (Rolling) เมื่อชิดผนังหลอดเลือดแล้วจะกลิ้งไปตามผนัง

2.1.1.3 จัดเรียงตัวแนบชิดติดผนัง (Pavementing) ในที่สุดเม็ดเลือดขาวเหล่านี้เบียดชิดกันเองและจัดเรียงอย่างเป็นระเบียบ เกาะติดผนัง จนดูเสมือนเป็นแผ่นกระเบื้องฉาบติดผนังหลอดเลือดอีกชั้นหนึ่ง

2.1.1.4 ออกจากผนังหลอดเลือด (transmigration หรือ diapedesis) จากนั้นเม็ดเลือดขาวยื่นแขนไซโตพลาสซึม (เรียกว่า pseudopod) ออกไป และแทรกไปตามช่องว่างระหว่างเซลล์บุผนังหลอดเลือด (endothelial cells) เข้าไปอยู่ในช่องว่างระหว่างผนังหลอดเลือดด้านในกับ basement membrane จนในที่สุดแทรกทะลุออกสู่ภายนอกหลอดเลือด คลืบเข้าหาบริเวณเนื้อเยื่อที่เกิดอักเสบ โดยปกติช่องว่างระหว่างเซลล์ผนังหลอดเลือด (intercellular junction) จะปิดกลับสนิททันทีเมื่อไชทะลุผ่าน โดยไม่ทิ้งรอยแยก แต่บางครั้งอาจมีเม็ดเลือดแดงเล็ดลอดผ่านออกมาได้

2.1.2 เกิดการชักนำด้วยสารเคมีและการกระตุ้นเตือนต่อเม็ดเลือดขาว (chemotaxis and leukocyte activation) เม็ดเลือดขาวที่ออกสู่ภายนอกหลอดเลือดจะถูกชักนำด้วยสารเคมีเพื่อมุ่งเข้าหาบริเวณอักเสบ เรียกขบวนการนี้ว่า chemotaxis. สารเคมีชักนำจากภายนอกที่พบเห็นบ่อยได้แก่ ผลิตผลจากเชื้อบักเตรีซึ่งเป็นสาร polypeptides หรือ สารจำพวกไขมัน (lipid substances) เป็นต้น สารเคมีชักนำจากภายในร่างกายเช่น สารที่เกิดจากระบบ complement โดยเฉพาะอย่างยิ่งสารประกอบเชิงซ้อนของ complement C5, C6 และ C7 รวมถึงผลิตผลที่เกิดจาก C3 และ C5 ได้แก่ C3a และ C5a นอกจากนี้ผลผลิตจากกรดไขมัน arachidonic acid ซึ่งเป็น phospholipids ในเยื่อหุ้มเซลล์ (cell membrane)ได้แก่ leukotriene-B₄ เป็นต้น อีกทั้งสารพวก cytokines ก็เป็นสารเคมีชักนำจำพวกหนึ่ง

เม็ดเลือดขาวเคลื่อนที่เข้าหาบริเวณอักเสบโดยอาศัยการชักนำของสารเคมีเหล่านี้ เริ่มจากอาศัยขบวนการปฏิกิริยาหลายขั้นตอนภายในเยื่อหุ้มเซลล์และไซโตพลาสซึม จนเกิดการสร้างสาร second messengers ภายในเซลล์ โดยเริ่มแรกเมื่อสารเคมีชักนำ (chemoattractants) จับเกาะติดกับอนุภาคเกาะจับ(receptors)บนผนังเซลล์เม็ดเลือดขาว ก่อให้เกิดการกระตุ้นต่อเอนไซม์ phospholipase C (โดยอาศัยสาร G-protein) เกิดปฎิกิริยา hydrolysis ต่อสารเคมี phosphotidylinositol-4,5-biphosphate (PIP₂) ไปเป็นสาร inositol-1,4,5-triphosphate (IP₃) และ diacylglycerol (DAG) พร้อมกับการหลั่งอนุภาค calcium จากแหล่งสะสมภายในเซลล์ และภายนอกเซลล์ การเพิ่มปริมาณอนุภาค calcium ในไซโตพลาสซึม ทำให้เกิดขบวนการเหนี่ยวนำให้สารยืดหด (contractile elements ได้แก่ actin และ myosin) ทำงาน เกิดการเคลื่อนไหวของเซลล์ โดยไซโตพลาสซึมถูกผลักดันไปข้างหน้า พร้อมกับดันเยื่อหุ้มเซลล์ออกไปด้วย เกิดเป็นแขนไซโตพลาสซึมยื่นออกไป เรียกว่า pseudopod และดึงเอาส่วนอื่นๆที่เหลือของเซลล์ตามติดไปด้วย เชลล์จึงเกิดการเคลื่อนที่ไปด้านหน้า

2.1.3 การกินสิ่งแปลกปลอม (phagocytosis) ลำดับเหตุการณ์ดังนี้

2.1.3.1 รับรู้สิ่งแปลกปลอมและเข้าประชิด (recognition and attachment)โดยทั่วไปสิ่งแปลกปลอมที่ทำให้เกิดการอักเสบจะถูกเม็ดเลือดขาวหรือเซลล์กินสิ่งแปลกปลอม (macrophages) เข้าจับกินได้นั้น จะต้องถูกอาบด้วยสารเคมีชนิดหนึ่งก่อน เรียกสารนั้นว่า อ๊อบโซนิน (opsonins) สาร opsonins นี้จะไปเกาะจับกับ receptors บนผนังเม็ดเลือดขาวอีกต่อหนึ่ง มิเช่นนั้นเม็ดเลือดขาวจะจับกินสิ่งแปลกปลอมไม่ได้ เนื่องจากพื้นผิวของทั้งสองมีประจุไฟฟ้าเหมือนกันจึงเกิดแรงผลักดันให้ออกห่างจากกัน สาร opsonins ที่สำคัญได้แก่ Fc fragment ของ immunoglobulin G (IgG) และ C3b (หรือเรียกว่า opsonin fragment ของ C3) ซึ่งสามารถถูกกระตุ้นให้สร้างขึ้นได้จาก immune (Ag-Ab complex) หรือสารเคมี หรือผลิตผลจากจุลชีพ แต่ในบางกรณีมีข้อยกเว้นไม่ต้องอาศัย opsonin ทั้งนี้โดยเม็ดเลือดขาวจะตรวจจับหาสาร lipopolysaccharides บนผนังเซลล์จุลชีพได้เอง แล้วจึงเข้าเขมือบจุลชีพต่อไป


2.1.3.2 การเข้าเขมือบ (engulfment) ภายหลังจาก opsonins จับกับ receptors บนผนังเซลล์เม็ดเลือดขาวแล้ว เกิดการกระตุ้นเซลล์เม็ดเลือดขาวผ่านทาง receptors เหล่านี้ โดยอาศัยสารบางอย่างร่วมในการทำให้เกิดการกระตุ้นต่อเม็ดเลือดขาว ได้แก่ สารที่ปกติพบอยู่ระหว่างเซลล์ (extracellular matrix) เช่น fibronectin และ laminin นอกจากนี้ยังได้แก่ สารจำพวก cytokines บางชนิด จนในที่สุดเกิดปฎิกิริยาต่างๆขึ้นในเยื่อหุ้มเซลล์ สุดท้ายได้ second messengers และ อนุภาค calcium เป็นปฎิกิริยาต่อเนื่อง จนเกิดการเคลื่อนที่ของเซลล์ดังได้กล่าวมาข้างต้น แขน pseudopods ยื่นออกไปล้อมรอบสิ่งแปลกปลอมและรวบเข้ามาในเซลล์(ในไซโตพลาสซึม) เกิดเป็นถุงน้ำกลมหุ้มด้วยเยื่อบางของเยื่อหุ้มเซลล์ (cell membrane) ภายในบรรจุสิ่งแปลกปลอมที่กินเข้ามา เรียกถุงน้ำกลมบางนี้ว่า phagosome ต่อจากนั้น lysosome ที่มีอยู่ในไซโตพลาสซึม ตรงเข้าประชิด phagosome เยื่อหุ้มถุงของทั้งสองสมานรวมกันเป็นถุงกลมถุงเดียว เรียกว่า phagolysosome ทั้งนี้เม็ด (granules) ที่บรรจุอยู่ใน lysosome ซึ่งมี enzyme ย่อยสิ่งแปลกปลอม แตกออกปล่อยสารเคมีช่วยย่อยเข้าสู่phagolysosome


2.1.3.3 เข้าทำลายและย่อย (killing and degradation) ภายหลังจาก phagocytosis สารเคมีใน lysosome จะทำการย่อยสิ่งแปลกปลอมใน phagolysosome การย่อยนี้เกิดการเผาผลาญโดยอาศัยoxygen เกิดการสันดาปสารจำพวกแป้ง (glycogenolysis) ทำให้เกิด oxidation ต่อสารพวกน้ำตาล โดยผ่านกระบวนการ hexose-monophosphate shunt และในที่สุดได้สารก่อปฏิกิริยาจากอ๊อกซิเจนหลายชนิด (reactive oxygen metabolites)